中国药科大学考研难吗，中国药科大学考研难吗?
导语
手性吲哚广泛存在于天然产物、生物活性化合物和功能分子中。在过去几十年中，人们致力于发展手性吲哚骨架的对映选择性合成策略，并在吲哚底物的不对称转化和从头构建手性吲哚两方面取得了重要进展。与吲哚底物的不对称转化和从头构建轴手性吲哚的丰硕成果相比，从头构建中心手性吲哚的方法仍然较少，仅有的几种策略包括不对称Fischer吲哚化、不对称Fukuyama吲哚化和2-炔基苯胺衍生物参与的级联反应，因此发展新型不对称吲哚化策略构筑中心手性的吲哚骨架具有重要意义。中国药科大学窦晓巍课题组近期发展了一种基于去对称化策略的铑催化不对称吲哚化反应，通过邻氨基芳基硼酸和2,2-二取代环戊烯-1,3-二酮之间的对映选择性加成/5-exo-trig环化/脱水级联反应，生成含季碳立体中心的环戊并[b]吲哚，反应具有高的产率和优异的对映选择性。研究人员通过定量结构-选择性关系模型确定了用于远程控制季碳立体中心的最佳手性配体，并通过密度泛函理论计算发现配体与底物之间的空间位阻、氢键和色散相互作用对于对映选择性控制有重要意义。相关研究成果在线发表于Chemical Science（DOI: 10.1039/D3SC02474A）。
（图片来源：Chemical Science）
前沿科研成果
基于去对称化[3+2]环化策略的催化不对称吲哚化反应
研究人员首先以2-苄基-2-甲基环戊烯-1,3-二酮1a和邻氨基苯硼酸2a作为模型底物开始研究。经过初步的条件筛选发现，在使用手性双烯配位的铑催化剂时，反应在乙醇中能良好地进行。有趣的是，当测试了数种酰胺-双烯配体后，发现反应的对映选择性随着配体中酰胺取代基的体积增大而升高。因此，研究人员建立了一个定量结构-选择性关系模型来理解该现象（训练集），发现控制对映选择性的两个过渡态间的差分吉布斯自由能变∆∆G‡与以酰胺氢原子为中心的半径为5 Å的百分比掩埋体积Vbur/5Å之间存在线性相关。在模型指导下，研究人员合成了一系列具有不同的Vbur/5Å的配体（L6, L11, L12, L13, L14, L15）并测试了它们的效果（验证集）。具有最大Vbur/5Å的配体L15具有最佳的对映选择性控制，但其反应活性略差。根据模型指导合成的L14与之前测试的L18具有相当的对映选择性和反应活性，但L14的制备更加容易。基于配体L14，研究人员开展了进一步的反应条件优化，发现在30°C下反应12小时进行反应的对映选择性加成，随后升高温度至60°C下反应5小时完成吲哚的环化，可以在保持产率（98%）的情况下将反应的对映选择性进一步提升至96:4 er。
（图片来源：Chemical Science）
基于优化的反应条件，研究人员考察了反应的底物范围。不同的2,2-二取代环戊烯-1,3-二酮在反应条件下都表现出高产率和优良的对映选择性。除商业可得的邻氨基苯硼酸外，不同取代的邻氨基芳基硼酸频哪醇酯也能用于该反应。鉴于邻氨基芳基硼酸频哪醇酯的反应活性较低，反应需要在60°C下反应12小时。对Fischer吲哚合成效果较差的吸电子取代的底物（如-CF3、-CO2Me、-CN）也适用于该反应条件。为了验证反应的实用性，研究人员实施了2 mmol的放大反应，并且在标准条件下以98%的产率和95:5 er获得了吲哚化产物。该产物可以进一步进行多样性转化（如氧化、还原、Boc保护、三氟甲磺酰化并进行Kumada偶联），并可以用于合成天然产物bruceolline E的类似物。
（图片来源：Chemical Science）
（图片来源：Chemical Science）
为了进一步理解反应的对映选择性起源，研究人员对对映选择性控制步骤进行了理论计算。首先，研究人员发现烯烃插入的过渡态符合Hayashi提出的立体化学模型，并且这些过渡态被配体酰胺上的氢原子与底物羰基的氧原子之间的氢键作用所稳定。以配体L8为例，通过表面距离投影，研究人员发现生成不利对映体的过渡态中，底物中苄基的内转动被配体刚性骨架的甲基和叔丁基所阻碍；而生成有利对映体的过渡态中，底物的苄基可以灵活地内转动，具有更有利的熵。计算所得的对映选择性92:8 er与实验所得的对映选择性93:7 er具有一致性。研究人员还通过非共价相互作用分析以及电子密度拓扑分析，发现配体L8（R = tBu）和配体L15（R = CPh3）的有利过渡态中存在额外的弱相互作用（如CH⋯π相互作用和π⋯π相互作用），这些弱相互作用不存在于L8和L15的不利过渡态中，也不存在于配体L4 (R = Me) 的过渡态中。随着配体酰胺取代基体积的增大，酰胺取代基与底物之间的弱相互作用增加，稳定了有利过渡态，从而导致对映选择性的提升。研究人员还进行了Eyring分析，结果表明：取代基较小的配体具有更有利的差分活化熵∆∆S‡，配体的刚性骨架产生的空间位阻对于对映选择性控制是重要的；取代基较大的配体具有更有利的差分活化焓∆∆H‡，取代基与底物之间的色散相互作用对于对映选择性控制是重要的。
（图片来源：Chemical Science）
总结
窦晓巍课题组基于去对称化[3+2]环化策略，发展了一类新型的铑催化不对称吲哚化方法，可以高产率和对映选择性合成一系列具有季碳立体中心的环戊并[b]吲哚类化合物。该研究通过定量结构-选择性关系模型确定了用于远程控制季碳立体中心的最佳手性配体，并通过密度泛函理论计算、非共价相互作用分析、Eyring分析等物理有机手段揭示了酰胺-双烯类手性配体在对映选择性控制中的多功能性。该研究对于配体发挥远程立体控制机制的见解可能有助于研究者合理设计其他用于远程立体控制的手性配体。
该工作近期发表在《化学科学》（Chemical Science, DOIi: 10.1039/D3SC02474A）上。该论文的通讯作者为中国药科大学的窦晓巍教授，第一作者为中国药科大学的研究生吴昶辉。该研究工作得到了江苏省自然科学基金和南京大学配位化学国家重点实验室的资助。
教授简介
窦晓巍，中国药科大学理学院化学系教授，博士研究生导师。2009年本科毕业于南京大学化学化工学院，2013年博士毕业于新加坡国立大学化学系，师从新加坡国家科学院院士卢一新教授，2014年至2016年师从Tamio Hayashi教授从事博士后研究。2016年6月起开展独立研究工作，课题组主要致力于新型（不对称）合成策略、药物合成工艺、小分子创新药物开发等研究。研究成果在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nature Commun.、ACS Catal.、Chem. Sci.等期刊发表论文40余篇，获中国发明专利授权7项。获江苏省优青资助，入选江苏省六大人才高峰、江苏省双创博士，获国家优秀留学生奖等荣誉。兼任中国药科大学学术委员会委员、《中国药科大学学报》编委等。
邀稿
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