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男性不孕不育愈加严重，且愈发年轻化，年龄相关的男性生殖系统疾病–尤其是生殖系统衰老，男性生殖系统的衰老与睾丸激素产生不足密切相关，这是由于睾丸间质干细胞（SLCs）分化的功能性睾丸间质细胞的丧失。然而，SLCs分化与衰老之间的关系仍然未知。
近日，中山大学汪建成团队在Nature Communications 在线发表了题为“Nestin-dependent mitochondria-ER contacts define stem Leydig cell differentiation to attenuate male reproductive ageing”的研究论文。该研究发现线粒体-内质网（ER）接触（MERC）依赖于中间丝蛋白（Nestin），并指导SLCs的分化进而影响生殖系统的衰老。
生殖系统中SLCs分化过程中，活跃的脂质代谢需要在多个细胞器之间运输和加工底物，例如线粒体和ER，突出了细胞器间接触的重要性。此研究表明在SLCs衰老过程中，SLCs分化潜能随着细胞内稳态的紊乱而下降，从机制上讲，Nestin的缺失使线粒体-ER接触失败导致SLCs分化能力降低。此外，褪黑激素的药理干预可恢复依赖Nestin的MERC，逆转SLCs分化能力并缓解男性生殖系统衰老。这些发现不仅解释了细胞骨架依赖性MERC调节机制导致的SLCs衰老，还提出了一种有希望针对SLCs分化治疗与年龄相关的生殖系统疾病的疗法。
生殖系统对于男性的发育、成熟和衰老相关的许多过程至关重要。据报道，生殖系统衰老会影响其他器官，例如心脏和骨骼，这可能导致整个生物体的整体衰老。睾酮是男性的主要合成代谢激素，也是维持正常生殖和性功能的关键因素。然而，血清睾酮水平的人口平均值随着年龄的增长而下降，导致生殖系统老化。睾酮缺乏可能是推动男性整体衰老的驱动力。
睾酮主要由睾丸间质细胞(LCs)产生。在衰老过程中，LCs的睾酮合成能力逐渐下降，这被认为是睾酮水平随年龄下降的主要原因。SLCs存在于睾丸间质中可以被诱导分化为具有正常睾酮产生能力的LCs。但SLCs在病理条件下或衰老时很可能受损。通过揭示SLCs衰老的机制，或许能够恢复衰老SLCs的分化能力，从而重建功能性LCs群体，最终缓解衰老过程。
然而，生殖系统中的SLCs的衰老机制仍然未知。在睾丸中，LCs产生睾酮需要位于不同细胞器上的酶的微妙合作，尤其是线粒体和ER。将胆固醇转化为最终类固醇激素产物的多个过程涉及睾酮前体通过这两个细胞器之间的紧密接触位点进行运输，即MERC。考虑到其在控制类固醇生成中的核心作用，MERC在生殖系统中应该具有特别的意义。维持正常的MERC可能是保持SLCs分化能力的理想方法，从而减轻生殖系统衰老。
Nestin属于一种VI型中间丝（IF）蛋白，最初被确定为早期发育中神经干细胞的标志物。其在表达水平上是高度动态的，这确保了它能够介导细胞内活性以响应各种刺激。作者前期研究证明了Nestin与线粒体共定位，并且敲低Nestin会影响线粒体功能，包括耗氧率、ATP生成和线粒体膜电位。此外，还发现Nestin参与维持神经干/祖细胞的干性。因此，揭示Nestin在调节细胞内稳态和间质干细胞分化能力中的作用将为男性与年龄相关的生殖疾病的治疗提供新的见解。
文章模式图（图源自Nature Communications ）
此研究表明，老年小鼠的SLCs表现出较低的分化能力。这种干性降低是由于MERC受损，进而导致细胞内稳态失衡，包括氧化还原稳态紊乱和ER应激增加。并且进一步将Nestin确定为MERC的重要调节因子，它通过与Nrf2竞争结合Keap1对升高的ROS应激作出反应。有趣的是，褪黑激素治疗显著挽救了老年SLCs中的MERC缺乏，从而恢复了它们的分化能力。体内研究表明，改善MERC可有效改善老年小鼠的整体雄性功能，为干细胞治疗生殖系统衰老提供了一条有希望的途径。
参考信息：Nestin-dependent mitochondria-ER contacts define stem Leydig cell differentiation to attenuate male reproductive ageing. Nature communications, 13(1), 4020. https://doi.org/10.1038/s41467-022-31755-w
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-022-31755-w
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